Osteomielite Cronica Refrattaria: Utilità dell'associazione ossigenoterapia iperbarica - antibioticoterapia mirata

Lettura presentata a Roma il 16 novembre 2003 nella Sessione GISTIO del Congresso Nazionale della Società Italiana di Ortopedia e Traumatologia (SIOT).

1.

2.
La classificazione di Cierny Mader rappresenta un sistema ben comprensibile di stadiazione del paziente adulto con osteomielite cronica.La stadiazione porta alla indicazione chirurgica ed alla prognosi. Sono definiti due criteri classificativi: analisi anatomo-patologica della lesione osteomielitica e analisi clinica generale del paziente. L'analisi anatomopatologica distinge 4 stadi e la clinica 3 gruppi di pazienti.

3.
Il trattamento dell'osteomielite cronica è attualmente costituito da:
- trattamento chirurgico,
- antibioticoterapia,
- ossigenoterapia iperbarica (OTI),
- stimolazione antibatterica attiva (ITSB).
Il trattamento chirurgico è il punto fondamentale della cura dell'osteomielite. L'obiettivo è la rimozione della infezione ed il ripristino funzionale del segmento osseo in trattamento.
L'antibioticoterapia è necessaria solo come profilassi nel peri e post operatorio. Fino ad ora nessuna terapia antibiotica da sola si è rivelata efficace su una osteomielite cronica.
L’ossigenoterapia iperbarica ha scopo adiuvante e crea, come si vedrà in seguito, le migliori condizioni cliniche ossigenative per la funzionalità degli antibiotici e risolve eventuali deficit ossigenativi locali, migliorando la prognosi.
La stimolazione antibatterica attiva è un problema aperto. Non vi sono ricerche scientifiche che dimostrano l'efficacia o la via di azione della immunoterapia. Esiste però l'esperienza, documentata con pubblicazioni, di colleghi che dal 1960 verificano gli effetti della stimolazione immunitaria attiva sull'osteomielite cronica.

4.
Nel 1999 Mader indica gli antibiotici che hanno utilità nel trattamento dell’osteomielite e sottolinea che la durata della terapia antibiotica per essere efficace deve avere una durata di almeno 4-6 settimane.

5.
Classificazione anatomopatologica: Stadio 1.
Infezione midollare ovvero monocompartimentale Esempio: complicazione settica in esiti di sintesi con chiodo endomidollare.

6.
Classificazione anatomopatologica: Stadio 2.
Osteite corticale parziale, senza interessamento dello spazio midollare.Esempio: osteite tibiale in esito di Vollkmann della loggia muscolare anteriore tibiale.

7.
Classificazione anatomopatologica: Stadio 3.
Infezione della corticale e dello spazio midollare, con presenza di fistole e di sequestri.

8.
Classificazione anatomopatologica: Stadio 4.
Infezione diffusa midollare e corticale con sequestri multipli sul perimetro osseo e fistole.

9.
La classificazione anatomopatologica guida alla scelta dell’intervento chirurgico.

10.
Paziente di gruppo A.
I pazienti di questo gruppo sono affetti da una infezione cronica dell’osso, ma sono indenni da patologie croniche sistemiche o da grave compromissione locale.

11.
Il gruppo B si distingue in BS che significa compromissione sistemica e BL che significa compromissione locale.

Paziente di gruppo BS.
Il paziente ha una compromissione sistemica che riduce la percentuale di guarigione. La diapositiva elenca i fattori di compromissione sistemica.

12.
Paziente di gruppo BL.
Il paziente è in buone condizioni generali, ma ha una situazione locale particolarmente compromessa. La diapositiva elenca i fattori di compromissione locale.

13.
Paziente di gruppo C.
Il paziente è in una situazione generale compromessa, in relazione all’età. La gravità dell’osteomielite è valutata relativamente alle condizioni generali. Il paziente di gruppo C può non essere di per sé un candidato al trattamento chirurgico. Oppure presenta disturbi modesti che non giustificano un trattamento chirurgico impegnativo. Oppure si presenta più a rischio nel trattamento chirurgico che in quello conservativo.

14.
La classificazione clinica indica in modo preciso lo stato immunitario del paziente che risente delle condizioni locali e sistemiche. Gli antibiotici, l’ossigenoterapia iperbarica e l’ITBS possono trovare utilità (ruolo adiuvante) nel caso di pazienti con stato immunitario compromesso.

15.
L’OTI è utile nel paziente di gruppo BS,BL e C.

16.
L’OTI, , risolvendo i fattori di compromissione generali e/o locali, può migliorare la prognosi dei pazienti di gruppo BS/L che possono diventare rispettivamente di gruppo BL e di gruppo A, con risoluzione dell’osteomielite in percentuale superiore a quella attesa del 90%.

17.
L’OTI è di supporto nei pazienti di gruppo C risolvendo le fasi acute della malattia di base.

18.
Molti lavori dimostrano il ruolo dell’ossigeno nella prognosi dell’osteomielite cronica. Il fumo di sigaretta (tabagismo) crea una situazione ipossica sistemica.

19.
Il sinergismo d’azione fra l’ossigeno e gli antibiotici è dimostrato da studi sperimentali sull’animale. A pressioni parziali di ossigeno analoghe a quelle dell’osso osteomielitico la teicoplanina, la rifampicina e la vancomicina sono inefficaci nel trattamento dell’osteomielite cronica sperimentale da Stafilococco aureo.

20.
La cefazolina è più efficace nel trattamento dell’osteomielite cronica sperimentale, se associata all’ossigenoterapia iperbarica.

21.
La tobramicina è più efficace nel trattamento dell’osteomielite cronica sperimentale da Pseudomosas Aeruginosa, quando associata all’ossigenoterapia iperbarica.

22.
La sinergia d’azione fra OTI e antibiotico dipende dalla struttura chimica del farmaco, dalla sede d’azione del farmaco e d al meccanismo d’azione.

23.
Struttura chimica del farmaco.
Sono sinergizzati dall’ossigeno gli antibiotici che contengono un anello idrochinonico in grado di produrre radicali liberi dell’ossigeno (RLO) una volta che l’anello sia ossidato. Fra questi farmaci è interessante la Rifamicina il cui meccanismo d’azione, per quanto noto, dovrebbe essere del tutto indipendente dalle pressione dell’ossigeno. In realtà Kono ha dimostrato una notevole riduzione del potere battericida dell’antibiotico nei confronti dell’E.Coli quando l’azione del farmaco deve realizzarsi in anaerobiosi. E’ pertanto del tutto plausibile che la formazione dei RLO per formazione del gruppo chinonico sia un meccanismo fortemente sinergico per rifamicina rendendo, almeno indirettamente, ossigenodipendente il suo meccanismo d’azione. Tuttavia non sempre è necessaria la presenza di un anello chinonico per giustificare l’azione dell’ossigeno molecolare sulla struttura dell’antibiotico. Infatti l’ampicilliona può comportarsi come donatore di elettroni e/o generatore di superossido in presenza di ossigeno molecolare; in tal caso la produzione di RLO è sufficiente per avere effetti biologici.

24.
Sede d’azione del farmaco.
L’interazione antibiotici/RLO è del tutto particolare all’interno dei fagociti. Soprattutto i polimorfonucleati (PMN) possono produrre, mediante il fenomeno dell’”oxydative burst”, RLO e quindi realizzare una potente barriera battericida endocellulare. E’ ben assodato che tale fenomeno avvenga in stretta dipendenza delle pressioni di ossigeno a cui i PMN sono esposti. Poiché alcuni antibiotici agiscono all’interno dei fagociti ci si pone il problema dell’eventuale sinergia endocellulare fra antibiotici e RLO, ricordando che l’azione battericida di Chinoloni, Macrolidi e Rifampicine è anche intrafagocitaria. E’ plausibile ritenere che la OTI, riportando verso la normalità od oltre la PO2 tissutale, agisca da potente stimolo alla sinergia antibiotico/RLO fagocitaci, almeno per gli antibiotici ricordati, favorendo il killing batterico intrafagocitico.

25.
Meccanismo d’azione dell’antibiotico.
Il meccanismo d’azione dell’antibiotico rimane uno dei punti fondamentali dell’interazione con l’ossigeno. E’ opportuno richiamarsi alla distinzione fra antibiotici inibenti la sintesi proteica e antimicrobici inibenti il rimaneggiamento della membrana batterica, sostanzialmente beta-lattamici e glicopeptidi. Il primo gruppo comprende Aminoglicosidi, Chinolonici, Macrolidi, Lincosamidi. Per questi antibiotici è sostanziale la penetrazione all’interno del batterio per poter inibire la sintesi proteica. E’ noto da tempo che il meccanismo di penetrazione degli aminoglicosidi è ossigenodipendente e tale meccanismo non è presente nei batteri anaerobi, che infatti sono regolarmente resistenti agli aminoglicosidi.

26.
Per gli altri antibiotici che inibiscono il rimaneggiamento della membrana batterica è assolutamente lecito supporre che durante il trattamento OTI vi sia un danno della membrana batterica da parte dei RLO che favorisce la penetrazione degli antibiotici.

27.
Da molti anni è noto come l’allontanamento di un antibiotico da una coltura batteria sia seguito da un periodo di stasi nella moltiplicazione. Questo lasso di tempo che precede la ripresa della moltiplicazione batterica è definito Post-Antibiotic Effect (PAE), varia da specie a specie batterica e, secondo il tipo di antibiotico usato, può essere prolungato dall’esposizione iperossica. Park ha dimostrato esistere un incremento del PAE se la coltura subisce una esposizione iperossica anche normobarica.

28.
Soprattutto gli antibiotici inibenti la sintesi proteica presentano PAE più spiccato nei confronti dei batteri Gram –.

29.
Gli antibiotici inibenti il rimaneggiamento della membrana batterica non hanno PAE nei confronti dei Gram -, con eccezione dell’Imipenem per P. Aeruginosa, mentre PAE è presente con valori variabili nei confronti dei germi Gram +. Pertanto il PAE, la cui esistenza è stata dimostrata anche in vivo, rappresenta una via di sinergizzazione fra antibiotici e OTI.

30.
In letteratura sono presenti lavori che dimostrano risultati migliori (assenza di fistolizzazione) ottenuti nel trattamento di pazienti di gruppo IIIB-C e IVB-C (con prognosi peggiore) quando alla sequestrectomia e al debridement è associata l’OTI e l’antibioticoterapia. Tale risultato può dipendere dalla sinergia OTI-antibiotici.

31.
Attualmente si può ritenere che la sinergia fra OTI e betalattamici può essere ammessa qualora esista PAE per il batterio considerato. La variazione del PAE negli antibiotici betalattamici e anche nell’ambito della stessa specie batterica può dipendere dalla diversa velocità di scissione del legame covalente fra betalattamico e sito bersaglio (Penicillin Binding Proteins), quindi dall’emivita del complesso betalattamico/PBP, considerando che tale emivita dipende soprattutto dal peso molecolare delle PBPs.

32.
Esiste una notevole sinergia d’azione fra OTI e vancomicina. La vancomicina presenta PAE ad es. nei confronti di S.Aureus, pur non legandosi notoriamente alle PBPs, quindi il suo sinergismo con OTI è piuttosto misterioso, anche se è stato dimostrato in vitro una penetrazione dell’antibiotico nel batterio e un’inibizione della sintesi dell’acido ribonucleico. In tal caso l’alterazione della permeabilità della membrana batterica dovuta ai RLO potrebbe provocare l’ingresso dell’antibiotico nel corpo batterico.

33.
Per alcuni antibiotici, come i sulfamidici, l’azione antibatterica si esplica come azione antimetabolica nei confronti del batterio. Pakman ha dimostrato sinergismo fra ossigeno e alcuni sulfamidici (Sulfisoxazolo,Sulfometoxazolo-trimetoprin) nei confronti di C. Difteriae, S.aureo e P.Aeruginosa. Si ritiene che la sinergia OTI/sulfamidici sia dovuta all’ossidazione di enzimi o più probabilmente di substrati intermedi nella via metabolica dei folati.

34. CONCLUSIONI

35.
Il trattamento dell’osteomielite cronica è imprescindibile dal considerare le condizioni immunitarie del paziente e le condizioni generali e locali di ossigenazione.

36.
Per tale ragione, pur considerando la chirurgia il gold standard terapeutico, altre terapie come gli antibiotici, l’ITBS e soprattutto l’OTI, devono essere attuate per garantire una maggiore possibilità di successo nel caso di pazienti con prognosi peggiore per condizioni generali e locali compromesse o per età.

37.
E’ auspicabile l’attuazione di studi prospettici ben disegnati per applicare l’OTI (in associazione o meno agli antibiotici) nei pazienti con osteomielite cronica al fine di verificare il vantaggio di tale terapia nell’ottenere maggiori e più precoci successi, minimizzando i costi dovuti ai ricoveri ripetuti e alla necessità di un numero maggiore di interventi.